Las fuentes bibliográficas y hemerográficas consultadas indican que Santa Cruz Quilehtla al igual que San Antonio Acuamanala fueron aldeas vinculadas a la cultura Texoloc que floreció entre los años 800 al 350 a.c., pero sin más información que clarifique los orígenes y posterior desarrollo de esta población. Probablemente Santo Toribio Xicohtzinco fuera la cabecera de la aldea de Santa Cruz Quilehtla.
La cerámica usada en Santa Cruz Quilehtla durante esta fase fue la Texoloc café, negra y rojo y la combinación rojo y café. Esta última con una decoración que consiste en dos bandas rojas sobre un fondo café, o bien sobre el fondo natural del barro. En general el acabado de las vasijas es más pulida en su superficie interior, y por el contrario es más borda en la superficie exterior, a excepción de la zona cercana al borde. Las formas de la cerámica consisten básicamente en cajetes y platos de paredes divergentes y base convexa, tecomates con o sin asas, ollas con cuello alto.
En la segunda mitad de esta fase, los grupos Texcalac inician una serie de conflictos con los olmecas-xicalancas, quienes finalmente son expulsados de la región para el siglo X. Santa Cruz Quilehtla como parte del señorío de Tepeyanco o del de Comalteapa debió de haber participado en estos enfrentamientos, contribuyendo a la unidad y formación de lo que se definiría en la siguiente fase como la República de Tlaxcala. Santa Cruz Quilehtla como parte del señorío de Tepeyanco formó parte de la confederación de pequeños estados militares, donde estos últimos se mantenían en el poder por medio de las armas controlando a los artesanos, comerciantes y campesinos. El poder de estos estados radicaba en un señor quien heredaba el cargo en algunos casos y en otros era consecuencia de una elección.
Santa Cruz Quilehtla debió ser una aldea que concentraba entre 500 y 1000 habitantes dedicados a la producción agrícola en campos de cultivo por irrigación y de temporal, mediante las técnicas conocidas desde la fase Tezoquipan. El abasto se complementa con la caza, la pesca y la recolección, además del intercambio con otras comunidades. La religión alcanzó un sitio destacado en la vida cotidiana de las poblaciones como Santa Cruz Quilehtla; sin embargo, se mantuvo muy ligada a la guerra como correspondía a los regímenes militaristas.
Se desconoce de que manera participaron los habitantes de Santa Cruz Quilehtla en los enfrentamientos que sostuvieron los ejércitos al mando de Xicohténcatl Axayacatzin con el ejército español comandado por Hernán Cortés en agosto y septiembre de 1519, así como la incursión de los dos aliados a Tenochtitlán que terminó en el desastre de la Noche Triste y la posterior toma de Tenochtitlán. Pero suponemos que por estar sujetos a Tepeyanco participaron al lado del ejército comandado por Francisco Tecpanécatl Tenamazcuiquiltecuhtli, señor de Tepeyanco, que participó en ambas guerras.
La Colonia.- Desde el punto de vista religioso, Santa Cruz Quilehtla debió ser una iglesia de visita durante la colonia, dependiente de la iglesia de doctrina con cabecera en Tepeyanco, donde fue construido el convento franciscano. Las iglesias de visita se llamaron así por que eran atendidas en los servicios religiosos por los frailes que recorrían las poblaciones de manera periódica. Al conjunto de pueblos que dependían del convento se le llamaba doctrina. La construcción original de la iglesia de Santa Cruz Quilehtla fue demolida para dar paso a una más amplia que atendiera el crecimiento de la población, por lo que no se sabe como fue la construcción antigua.
Santa Cruz Quilehtla y otros municipios vecinos que desde la fase Texoloc habían desarrollado una agricultura de humedad en las partes bajas que denominan "El Pantano", llamaron poderosamente la atención de los estancieros españoles que poco a poco se fueron estableciendo en el municipio hasta desarrollar varias haciendas: la de "Tapia Mixichila, la de Espíritu Santo, la de La Venta, la de la sucesión de Manuel Acevedo, la de la sucesión de Don Manuel Vega, la hacienda de Los Morales, etc., cuyos nombres se han extraviado en el transcurso de los siglos.
Los habitantes de Santa Cruz Quilehtla recuerdan la hacienda de Pascual, de Gregorio Pérez, a quien la población llamó El Rey, un hacendado español que alcanzó prominencia entre la población porque realizaba las gestiones administrativas y judiciales de los lugareños, además de realizar ciertas tareas relacionadas con la medicina, incluso las autopsias de la población, por lo que se le tenía un gran respeto y admiración. La existencia de este personaje se sitúa por 1640. Santa Cruz Quilehtla por su situación geográfica y por su dimensión demográfica fue sujeto durante los siglos XVI y XVII de Tepeyanco.
La Independencia.- La forma de organización de tenientazgos que venía de la Colonia, cambia automáticamente con la independencia, organizándose Tlaxcala en ayuntamientos y partidos. San Luis Teolocholco y Santa Cruz Quilehtla se incorporan al partido de Nativitas, con cabecera en esta última población.
La lucha entre centralistas y federalistas no afectaron la vida de Santa Cruz Quilehtla, pues sus pobladores no sintieron que hubieran mejorado sus condiciones de vida como gañanes y tlaquehuales en las haciendas en que laboraban.
La Reforma.- El 4 de mayo de 1862 llegaron a las inmediaciones de Santa Cruz Quilehtla, por el rumbo de la estación algunos contingentes franceses procedentes de Veracruz que se preparaban a tomar la ciudad de Puebla, siendo hostilizados por los lugareños. En recuerdo de este acontecimiento los pueblos de alrededor de Santa Cruz Quilehtla en forma jocosa la empezaron a llamar "Francia".
El Porfiriato.- Santa Cruz Quilehtla se ve favorecida con una estación ferroviaria cercana, pero no se beneficia del proceso de industrialización que se impulsa por la administración cahuantzista. Los habitantes seguirán siendo gañanes y tlaquehuales de las haciendas cercanas. Estas, sobre todo las del norte y noroeste se benefician de las vías ferroviarias en la medida en que puede enviar la producción pulquera a la ciudad de México.
En la región del sur, donde se encuentra enclavada Santa Cruz Quilehtla las haciendas se modernizan, incluso llegan a importar ganado de alto registro, como la de Santa Águeda en Nativitas, la de Santa Ana en Tepeyanco y posiblemente las que están en las inmediaciones de Santa Cruz Quilehtla. Algunos de los habitantes de la población buscarán empleo en las fábricas textiles. El auge comercial que se da en Apizaco, Huamantla, Calpulalpan, Chiautempan y Tlaxco, apenas se nota con una plaza en la región sur, la de Zacatelco, que nuevamente toma impulso.
Se desconoce si Santa Cruz Quilehtla y su cabecera municipal Teolocholco participan en el movimiento contra el incremento del impuesto predial que incluía una serie de pequeños predios exentos hasta antes de 1890 de tal tasación, y si los obreros de Santa Cruz Quilehtla que trabajaban en las fábricas cercanas participaron en las movilizaciones obreras de Veracruz, Tlaxcala y Puebla para mejorar sus condiciones de trabajo.
Época Contemporánea.- Concluido el movimiento armado y donde principió a la etapa constructiva, Santa Cruz Quilehtla con Ayometitla inician por los años treintas las gestiones ante el ejecutivo y el legislativo de Tlaxcala para que sean erigido en municipio, separándose de Teolocholco. La incomprensión del gobernador Rafael Ávila Bretón iba a generar un conflicto innecesario, porque accede a la segregación sólo que deja como cabecera del nuevo municipio a Acuamanala, argumentando que la parroquia y el Santo Patrono San Antonio se encuentran en Acuamanala. Los habitantes de Quilehtla argumentaron que su población era más grande y con mayor población que Acuamanala. El gobernador para compensar a los de Quilehtla los impulsa para que el primer presidente municipal salga de esta población, eligiendo a Lino Palma.
Los conflictos entre ambas poblaciones se encontraban a flor de piel, cuando en 1947 Acuamanala ya no permite que los difuntos de Quilehtla sean sepultados en el panteón municipal y desconoce tanto a Quilehtla como a Ayometitla como parte del municipio para efectos presupuestales. Pascual Grande Pérez da inicio a una serie de gestiones ante el Gobierno del estado para que a costa de los vecinos de Quilehtla se establezca un juzgado de registro civil y el panteón de la población.
Desde 1947 Santa Cruz Quilehtla y Ayometitla formalmente seguían siendo parte del municipio de Acuamanala, pero en la práctica actuaban como comunidad independiente que poco a poco fue construyendo su propio equipamiento urbano. La apertura de calles, el adoquinamiento de las mismas, las guarniciones, banquetas, la construcción de escuelas, etc. y hasta un Centro de salud.
En 1981 el gobernador Emilio Sánchez Piedra reconoce de hecho la situación especial de Santa Cruz Quilehtla permitiéndoles hacer sellos de "Presidencia Auxiliar", primera vez que se conoce la figura política, y que años más tarde se generalizaría. Decían los pobladores de Quilehtla que tal vez la economía administrativa o política la aprobación de la presidencia municipal auxiliar, no pasó por el Congreso, y que durante muchos años su población fue la única considerada como presidencia municipal auxiliar, por lo que se consideran pioneros de la modernización municipal. Para 1984 Santa Cruz Quilehtla cuenta con su catastro municipal, y empiezan a cobrar impuestos, teniendo ya su patrón de contribuyentes. En agosto de 1995, por decreto del Congreso local pasa a ser municipio y el 12 de enero de 1997, Santa Cruz Quilehtla conjuntamente con Ayometla eligen a su presidente municipal.